QUE SAIS-JE ?

Les biomédicaments

MARINA CAVAZZANA-CALVO

DOMINIQUE DEBIAIS

978-2-13-061670-2

Dépôt légal – 1re édition : 2011, novembre

© Presses Universitaires de France, 2011
6, avenue Reille, 75014 Paris

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier le professeur Stéphane Blanche et le docteur Pierre Quartier de l’hôpital Necker (Paris), Alexandra Foissac pour la coordination éditoriale de l’ouvrage, Anne-Lise Berthier pour ses conseils avisés et son soutien efficace, et Eric Milbergue pour son enthousiasme tout au long de ce projet.

Introduction

Biomédicament : des biotechnologies aux médicaments de l’avenir

Alors que la santé est au cœur des préoccupations de chacun et que les systèmes de santé mondiaux connaissent de profonds bouleversements, le médicament reste au centre de la prise en charge des pathologies et des patients. Or, si, en 2007, 10 % de l’arsenal thérapeutique était issu d’une nouvelle classe de médicaments appelés « biomédicaments », demain, plus de 50 % de nos traitements seront « biologiques ».

De quoi s’agit-il ? De médicaments issus des biotechnologies et des connaissances acquises au cours des dernières décennies sur le génome humain, qui soignent des pathologies graves et souvent jusqu’alors non ou mal traitées.

Aujourd’hui, les scientifiques connaissent mieux le fonctionnement du corps humain et les différentes voies physiopathologiques, tant au niveau systémique qu’au niveau de la cellule et du gène. Ils savent désormais imaginer et concevoir des outils thérapeutiques plus ciblés, qui miment le biologique. Ainsi, construire et administrer à l’organisme malade des anticorps mono- ou polyclonaux¹ complétant ou corrigeant un système immunitaire défaillant ou trop actif devient possible, de même que synthétiser des protéines recombinantes qui vont suppléer une hormone naturelle déficiente ou absente.

Trois cent vingt-cinq millions de patients ont déjà bénéficié de ces « nouveaux » médicaments, issus de la biotechnologie. Parmi les biomédicaments les plus utilisés, les interférons, les hormones recombinantes, les anticorps humanisés, les vaccins thérapeutiques ou préventifs permettent de traiter des maladies aussi variées que la sclérose en plaques, le cancer du sein ou du col de l’utérus, l’anémie, les retards de croissance, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, les lymphomes, les leucémies, le diabète, certaines maladies cardiaques ou infectieuses. La thérapie génique et la thérapie tissulaire qui reposent sur des gènes ou les cellules transformés par ingénierie génétique ouvrent d’autres espoirs pour traiter les maladies.

Traiter durablement la maladie et réparer les erreurs que commet parfois la machinerie, pourtant si perfectionnée, du corps humain, telle est la promesse des biothérapies qui renouvellent les pipelines de molécules et les opportunités thérapeutiques et permettent d’envisager de venir à bout des cancers, de nombreuses maladies génétiques ou chroniques et de fléaux sanitaires représentant de véritables problèmes de santé publique.

Loin de la définition abrupte du biomédicament qui, selon l’article L. 5 121-1 modifié du Code de la santé publique se référant au droit communautaire dans le domaine du médicament, désigne « tout médicament dont la substance est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle », cet ouvrage a pour objectif de donner une vision simple et claire de ce que sont les biomédicaments, et par extension les biothérapies, dans une compréhension tant historique, scientifique et médicale qu’économique et politique.

Pourquoi les biomédicaments aujourd’hui ? Comment les fabrique-t-on ? Quels sauts technologiques intègrent-ils, quels bénéfices médicaux apportent-ils, quel impact et quels enjeux économiques représentent-ils ? Au fil des chapitres, le concept de biomédicament sera appréhendé et décrit autour de cinq axes clés : définition, historique, production, médecine et économie.

Préambule nécessaire, le premier chapitre s’intéresse à la définition du biomédicament. Y sont décrits les liens entre biomédicaments et biotechnologies et la filiation entre médicament et biomédicament.

Dans une perspective scientifique et historique, le deuxième chapitre revient sur les notions de base des sciences du vivant et en décrit les grandes avancées à l’origine des biomédicaments.

Le troisième chapitre décrit la stratégie et les outils qui permettent leur conception et leur production, et illustre en quoi les biomédicaments signent une vraie révolution tant dans les approches de recherche que d’industrialisation et d’organisation de la chaîne biopharmaceutique.

Produits et prescrits, ces biomédicaments répondent à des besoins médicaux souvent non satisfaits : le quatrième chapitre donne quelques exemples de pathologies traitées par les biothérapies, tout en évoquant les aspects sociopolitiques et éthiques et les progrès futurs.

Enfin, le cinquième et dernier chapitre dresse un tableau de bord de l’économie du biomédicament, marquée par l’émergence d’une nouvelle filière industrielle et de nouveaux marchés. En balayant les grands mouvements de l’industrie biopharmaceutique, la question du financement des entreprises innovantes, les problématiques de propriété intellectuelle et celles liées à l’arrivée des biosimilaires, la compétition entre bioclusters et le poids croissant des pays émergents, ce chapitre finalise cette vision globale et multidisciplinaire du biomédicament.

Symbole d’importants enjeux, tant médicaux qu’économiques, le biomédicament incarne tout simplement une révolution dans l’approche thérapeutique et dans l’organisation des soins. Concrétisant le nouveau paradigme de la médecine du XXIe siècle qui se focalise de plus en plus sur le patient plutôt que sur la maladie, le biomédicament signe l’avènement d’une nouvelle conception de la médecine et de la santé.

Chapitre I

Le biomédicament, pour une définition commune

I. – À l’origine, les biotechnologies

Discipline scientifique, outils technologiques, secteur industriel, enjeu de santé et de compétitivité, interrogations sur la biodiversité, ultime recours pour traiter des maladies réputées incurables : les biotechnologies évoquent tout cela à la fois. Faisons le point sur ces technologies, leur histoire, leurs applications, les révolutions qu’elles ont générées dans l’industrie du vivant, avec, en particulier, l’arrivée des biomédicaments.

1. Mot à mot. – Si on reprend l’étymologie, « biotechnologie » résulte de l’association des mots grecs bios (qui a trait à la vie) et technikos (impliquant les connaissances et compétences humaines). Le terme est introduit pour la première fois en 1917, par l’ingénieur agricole hongrois Karl Ereky, dans un ouvrage sur la production, à grande échelle, de viande et de lait dans les fermes. Il décrit alors la biotechnologie comme un ensemble de procédés permettant de transformer des matières premières en produits à l’aide d’organismes vivants.

La définition de la biotechnologie va ensuite évoluer au fil du temps. En 1980, à l’heure des premiers succès du génie génétique et de la prise de conscience de ses potentialités, l’OCDE en donne une définition à connotation économique. La biotechnologie est ainsi « la mise en œuvre de matériel biologique pour une production de biens et services ». Elle devient peu après « l’application des principes scientifiques et de l’ingénierie à la transformation de matériaux par des agents biologiques pour produire des savoirs, des biens et des services ».

Aujourd’hui, la convention de l’ONU sur la diversité biologique définit la biotechnologie comme « toute application technologique utilisant des systèmes biologiques, des organismes vivants ou dérivés, pour produire ou modifier des produits et des procédés ». Ces évolutions illustrent à la fois la diversité des activités et la palette des secteurs industriels auxquels la biotechnologie peut contribuer.

Polyvalentes et multisectorielles, les biotechnologies regroupent un éventail de technologies communes qui peuvent trouver une application dans des secteurs diversifiés. Ainsi, les techniques de la culture cellulaire permettent de faire vivre, croître et se multiplier in vitro (dans un tube à essai) des cellules prélevées sur un organisme vivant. Elles s’appliquent aux bactéries, aux cellules végétales comme aux cellules animales et humaines, moyennant des adaptations technologiques permettant de répondre aux particularités et aux besoins spécifiques de chacun de ces types de cellules. La culture in vitro de cellules végétales va permettre de régénérer et de multiplier plus rapidement des variétés végétales d’intérêt agronomique (variétés plus résistantes à la sécheresse, variétés présentant des rendements de production plus élevés…). Chez les grands brûlés, ces techniques autorisent, à partir du prélèvement de cellules de la peau, la reconstitution de fragments de peau pour la réalisation de greffes.

2. L’arc-en-ciel biotech. – Clin d’œil à l’ingénieur Karl Ereky ? Les biotechnologies ont commencé par porter les couleurs du drapeau hongrois (ou italien) : rouges pour les biotechnologies dédiées à la santé, vertes pour les agroressources et l’agroalimentaire et blanches pour les bioprocédés. Mais développement durable et applications nouvelles obligent, c’est désormais un véritable arc-en-ciel, rouge, vert, blanc mais aussi jaune (dépollution, environnement), bleu (ressources marines), voire noir (bioterrorisme), qui apparaît dans le ciel des biotechnologies du XXIe siècle.

A) Biotechnologies rouges. – Elles s’appliquent à la santé. Appelées aussi « biotechnologies médicales », elles font référence à des produits thérapeutiques, diagnostiques ou préventifs issus ou ayant été produits dans un organisme vivant et/ou par technologie recombinante. Ce sont, quantitativement et historiquement, les plus importantes tant au niveau des recherches réalisées et en cours que du nombre d’entreprises créées. Elles constituent aujourd’hui, pour l’industrie pharmaceutique, un vecteur essentiel d’innovation et une source majeure pour les nouveaux traitements de demain.

B) Biotechnologies vertes. – Elles concernent l’ensemble des technologies utilisant les plantes et les cellules végétales pour produire ou transformer des produits alimentaires, des biomatériaux ou de l’énergie. Elles associent notamment les techniques de sélection et d’hybridation « classiques » à celles de la biologie moléculaire pour le développement de nouvelles variétés végétales plus productives. Elles comprennent également les techniques de transgenèse, qui permettent le transfert et l’expression (fonctionnement) d’un gène d’une espèce donnée chez une autre espèce. Les plantes transgéniques ainsi développées sont généralement résistantes à des herbicides ou à des insectes ravageurs.

C) Biotechnologies blanches. – Appelées aussi biotechnologies « industrielles », elles sont fondées sur le concept d’« usine cellulaire ». Il s’agit de substituer aux procédés chimiques classiques des systèmes biologiques utilisant des enzymes (protéines catalysant une réaction biochimique donnée) et/ou des micro-organismes pour obtenir une large gamme de produits finis, notamment dans les secteurs des plastiques et des polymères, des carburants, des détergents, du textile, du cuir et de la chimie de base. Les biotechnologies blanches sont considérées comme une des solutions pour réduire l’impact environnemental des sociétés modernes et gagner en compétitivité.

D) Biotechnologies jaunes. – Ces biotechnologies se rapportent à la protection de l’environnement et au traitement ou à l’élimination des pollutions. Ces biotechnologies environnementales s’inscrivent dans les problématiques actuelles majeures de développement durable et incluent notamment les méthodes biologiques de traitement et de dégradation de déchets toxiques, d’hydrocarbures ou encore de lisiers agricoles. Les applications concernent notamment les secteurs de l’eau, du bâtiment et du pétrole.

E) Biotechnologies bleues. – Les biotechnologies bleues ou biotechnologies aquatiques s’appliquent aux ressources et matières premières des mers et des océans. Outre les techniques d’aquaculture, ces technologies portent sur la valorisation de matières premières issues d’algues (alginates utilisés comme gélifiants ou stabilisants dans les industries alimentaire et cosmétique) ou de chitosane (polysaccharide utilisé dans le domaine des biomatériaux, des produits cosmétiques et des produits diététiques).

F) Biotechnologies noires. – Presque secrètes, il s’agit ici de tout ce qui est lié au bioterrorisme et à l’utilisation malveillante du vivant, notamment des micro-organismes à des fins de contamination des populations ou de l’environnement.

3. Une histoire en trois temps. – L’industrie des biotechnologies est récente, mais se fonde sur des savoir-faire anciens. De la préhistoire à nos jours, son histoire se déroule en trois actes étalés sur plusieurs siècles jalonnés de découvertes majeures.

A) La préhistoire de la biotechnologie. – La première ère de la biotechnologie débute, il y a quelque dix mille ans au néolithique, avec la sédentarisation de l’homme et l’apparition des cultures. Avec l’arrivée de l’agriculture, commencent le croisement et la sélection empirique des espèces végétales et animales pour une productivité améliorée et des qualités optimisées. Viennent aussi le brassage de la bière, la vinification, la panification ou la fabrication de fromages qui mettent en jeu procédés de fermentation et utilisation des micro-organismes.

B) Le temps des connaissances et de l’émergence des biotechnologies modernes. – À partir du XVIIIe siècle débutent les premières descriptions de micro-organismes et les premières recherches sur leur rôle et leurs utilisations. Le médecin britannique Edward Jenner (1749-1823) pose les jalons de la vaccination en pratiquant, le 14 mai 1796, la première inoculation du vaccin contre la variole. C’est sur la base de ces travaux que Louis Pasteur (1822-1895) établit ensuite le principe de la vaccination préventive et de l’immunisation et réalise à partir de 1885 les premiers essais du vaccin contre la rage chez l’homme. Le Français marque aussi les biotechnologies de son empreinte par les apports majeurs de ses travaux sur la fermentation et l’asepsie, contribuant à l’entrée de la microbiologie dans une ère industrielle. Outre-Manche, Sir Alexander Fleming (1881-1955) découvre la pénicilline en 1928. De ces progrès scientifiques, naîtra, du début du XXe siècle jusqu’aux années 1970, une véritable révolution industrielle et médicale : celle de l’industrie des vaccins et surtout des antibiotiques, qui sera accélérée par la nécessité des soins aux blessés de guerre.

C) La révolution du génome. – La révolution génomique débute avec la publication, en avril 1953, de l’identification de la structure en double hélice de l’ADN par l’Américain James Watson (1928-) et le Britannique Francis Crick (1916-2004), qui recevront le prix Nobel pour leur découverte en 1962. Ces travaux, déterminants pour le développement des biotechnologies, permettent d’expliquer comment l’ADN peut se recopier et se reproduire à l’identique. Ils ouvrent la voie à la compréhension de la transmission de l’information contenue dans nos gènes (unité d’information génétique spécifiant la synthèse d’une protéine ou d’un acide ribonucléique [ARN] fonctionnel) selon une règle déterminée par leur séquence (enchaînement des quatre briques élémentaires constituant une molécule d’ADN, les bases adénine, thymine, guanine et cytosine [ATGC]). Le décryptage du code génétique qui permet de « transformer » l’information véhiculée par un gène en protéine intervient ensuite en 1964 grâce aux travaux des biochimistes américains Marshall Warren Nirenberg (1927-2010) et Robert William Holley (1922-1993) et du biologiste indien Har Gobind Khorana (1922-). Une nouvelle fois, un prix Nobel vient couronner ces travaux en 1968.

Puis, les techniques mises au point dans les années 1975 par Maxam et Gilbert aux États-Unis et par Sanger au Royaume-Uni donnent accès au séquençage de l’ADN. Le généticien britannique Sir Alec John Jeffreys (1950-) développe ensuite dans les années 1980 les procédés permettant d’établir l’empreinte génétique d’un individu, c’est-à-dire son profil ADN unique et spécifique.

Enfin, le 26 juin 2000, le président des États-Unis Bill Clinton et le Premier ministre britannique Tony Blair annoncent la fin et la réussite du projet de séquençage du génome humain entrepris en 1990. Publiées en 2001, les séquences « brutes » du patrimoine génétique humain seront complétées en 2004. Si l’achèvement de ce projet signe une avancée majeure dans la connaissance du génome humain, il marque aussi le début d’une nouvelle phase d’études pour développer et affiner notre compréhension des mécanismes intimes du fonctionnement du vivant. En 2010, un des acteurs marquants de cette épopée moderne, l’Américain Craig Venter, déplorait : « On n’a (encore) rien appris du génome »².

4. Le temps des « omics ». – S’ouvre probablement maintenant le quatrième acte de l’histoire des biotechnologies avec l’avènement des « omics ». Derrière ce néologisme apparu il y a une quinzaine d’années, sont regroupées une série de disciplines, le plus souvent inédites, susceptibles d’aider à atteindre l’étape suivante, à savoir l’intégration des multiples données acquises pour une compréhension plus fine du fonctionnement global d’un organisme. Génomique, protéomique, transcriptomique, glycomique, métabolomique, fluxomique, métabonomique… Il s’agit en effet, avec ces « omics », d’analyser l’activité des systèmes biologiques et leurs interactions dans un environnement donné et de pouvoir appréhender, dans leur ensemble, les paramètres influant sur un phénomène biologique. Un des objectifs majeurs ici est d’élucider les mécanismes pathologiques pour proposer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et identifier de nouveaux traitements et méthodes de diagnostic.

A) Génomique, transcriptomique et protéomique. – Dans cette...