QUE SAIS-JE ?

Le médicament générique

ALEXIS DUSSOL

Dédicace

À ma fille Sandra

Remerciements

Merci à Fabrice Dussol, Research Manager à IPSOS (Genève) qui m’a donné l’idée de ce livre et dont la collaboration a été extrêmement précieuse dans le recueil et l’analyse des données économiques.

Merci à Marie-Christine pour ses encouragements.

Nos plus vifs remerciements, enfin, à Catherine Bourrienne-Bautista, déléguée générale du GEMME qui nous a fait l’amitié de relire le manuscrit et dont les remarques ont permis d’enrichir cet ouvrage.

978-2-13-061633-7

Dépôt légal — 1re édition : 2009, novembre

© Presses Universitaires de France, 2009
6, avenue Reille, 75014 Paris

Introduction

Nul ne parlait de médicament générique, il y a encore une trentaine d’années. Aujourd’hui, le voilà au cœur des politiques de santé et de nombreux enjeux économiques et sociaux à l’échelle internationale.

Enjeux d’accès aux soins pour les pays défavorisés, comme l’ont montré les débats autour des traitements anti-VIH. Depuis 1999, le prix, dans les pays pauvres, d’un traitement de première génération est passé de 10 000 $ par an avec un médicament breveté à 150 $ par an avec un médicament générique, soit une baisse de 98 %. Grâce aux médicaments génériques, le nombre de malades ayant accès à un traitement dans les pays pauvres a quintuplé de 1999 à 2006, passant de 240 000 à 1,3 million.

Enjeux de maîtrise des dépenses de santé dans la plupart des pays développés. Les médicaments jouent un rôle essentiel dans la hausse de ces dépenses et le développement du recours aux génériques fait partie des axes importants des politiques publiques.

Enjeux industriels et financiers pour l’industrie pharmaceutique compte tenu des conséquences d’une concurrence d’un générique sur le chiffre d’affaires d’un laboratoire. Les procès qui opposent de plus en plus, notamment aux États-Unis, les fabricants de princeps¹ et les laboratoires de génériques témoignent de leur acuité.

Tous ces enjeux prennent de l’ampleur avec la part croissante des génériques dans la production et la consommation des médicaments.

Le médicament générique a pris son essor aux États-Unis avec le vote du Drug Price Competition and Term Restoration Act plus connu sous le nom de Hatch-Waxman Act en 1984². Ce n’est qu’à partir de juin 1999, qu’il va se développer en France avec le droit de substitution accordé aux pharmaciens.

Le marché mondial des génériques qui représentaient 72 milliards de dollars en 2007 et 10 % du marché global³ du médicament devrait croître à un rythme rapide au cours des prochaines années.

Cet secteur bénéficiera des politiques gouvernementales et de l’expiration du brevet de nombreux médicaments vedettes, ces fameux blockbusters au chiffre d’affaires annuel supérieur au milliard de dollars.

En France où le taux de prescription de génériques reste relativement faible par rapport à d’autres pays, leur part dans le marché est néanmoins passée en volume de 5,4 % en 2000 à 22 % en 2008. En 2008, avec 2 milliards d’euros, les génériques ont représenté 9,9 % du marché pharmaceutique global de 20,8 milliards d’euros en prix fabricant hors taxes (PFHT).

Nous sommes au début d’une évolution qui va reconfigurer le paysage pharmaceutique mondial, modifier profondément l’économie de ce secteur et induire des changements notables de comportement chez les prescripteurs et le consommateur.

La réglementation du médicament générique se caractérise par la recherche d’un compromis entre le souci de préserver les intérêts des laboratoires qui investissent des sommes importantes dans l’innovation pharmaceutique et la volonté d’encourager le développement de médicaments génériques source d’économies pour les comptes sociaux. En France, cette évolution s’est faite, sous l’influence d’une jurisprudence communautaire abondante qui s’est montrée souvent plus favorable que le juge français au développement des médicaments génériques.

Les produits génériques prennent une part grandissante dans le marché du médicament au niveau national et mondial. Les facteurs de développement prennent progressivement le pas sur les stratégies de résistance des fabricants de princeps sous le double effet des finances publiques et de l’impératif que représente l’égal accès aux soins.

PARTIE 1

Le droit du médicament générique

Le médicament générique est une notion récente en droit français. Son régime juridique, comme de manière générale le droit français du médicament, découle de la transposition du droit communautaire et de la jurisprudence de la Cour de justice des Communautés européennes.

La compétence communautaire en matière de médicament s’appuie principalement sur l’article 95 du traité instituant la Communauté européenne qui prévoit que le Conseil arrête les mesures relatives au rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres qui ont pour objet l’établissement et le fonctionnement du marché intérieur. Le fondement de cette compétence communautaire explique que l’élaboration du droit européen du médicament se soit faite sous l’influence de la direction générale de la commission chargée des entreprises et de l’industrie même si l’implication récente de la direction générale chargée de la santé et de la protection des consommateurs devient de plus en plus grande.

I. – Le droit communautaire

Le droit communautaire s’est voulu un compromis entre la sauvegarde de la santé publique (présenté comme l’objectif premier) et le souci de ne pas entraver le développement de l’industrie pharmaceutique et les échanges de médicaments au sein de la Communauté.

L’acte fondateur de la réglementation communautaire du médicament est la directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux médicaments. Ce texte a été suivi d’une douzaine d’autres qui ont été codifiées dans un texte unique.

Cette codification a été réalisée par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain⁴.

Ce code communautaire a été par la suite modifié par la directive 2004/27/CEE du Parlement et du Conseil⁵ dont l’objectif est d’« éliminer les obstacles à la libre circulation qui subsistent encore » et « de rapprocher les dispositions législatives, réglementaires et administratives nationales qui présentent des différences sur les points essentiels afin de promouvoir le fonctionnement du marché intérieur, tout en assurant un niveau élevé de protection de la santé humaine ».

Cette nouvelle directive fait partie d’un ensemble législatif qui comporte en outre le nouveau règlement 726/2004 voté par le Parlement européen le 17  décembre 2003 et par le Conseil le 11 mars 2004. Ce paquet législatif fait partie de l’« acquis communautaire » qui s’est imposé aux nouveaux États membres à leur accession à l’Union européenne le 1er mai 2004.

Cette directive qui aurait dû être transposée avant le 30 octobre 2005 l’a finalement été par la France par la loi n° 2007-248 du 26 février 2007.

Le nouveau Code a introduit dans la réglementation européenne la notion de médicament générique. Le précédent (directive 2001/83/CE) n’évoquait jusque-là que la notion, non définie par le texte, de « médicaments essentiellement similaires » (art. 10)⁶ pour lesquels le demandeur d’une autorisation était dispensé de fournir les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques.

Il a également modifié les règles relatives à ces médicaments (période d’exclusivité des données, extensions de gamme, nouvelles règles relatives aux demandes hybrides⁷, exception Bolar⁸, etc.). Elle définit également pour la première fois les notions de « médicaments biologiques » et de « biosimilaires ».

La notion de « médicament générique » est récente en droit européen. La réglementation européenne définit le médicament générique comme étant « un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité ».

II. – Le droit français

C’est à un texte français que l’on doit la première définition législative du médicament générique⁹. C’est l’ordonnance n° 96-345 du 24 avril 1996 relative à la maîtrise médicalisée des dépenses de soins¹⁰ qui a ajouté au Code de la santé publique (CSP), un article L 601-6 qui définit une spécialité générique comme étant « une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec l’autre spécialité a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité » ¹¹.

Cette définition a été par la suite modifiée par la loi de financement de la Sécurité sociale du 23  décembre 1998 afin d’intégrer la notion de « spécialité de référence » ¹² et prévoir que celle-ci constitue avec ses génériques, un « groupe générique ». L’innovation majeure de cette loi a résidé dans la référence explicite aux règles de la propriété intellectuelle. Le régime juridique du médicament générique comporte, en effet, des dérogations importantes aux règles de la propriété intellectuelle.

L’actuel article L 5211-1 du Code de la santé publique (CSP) reprend la définition de 1998 en y intégrant quelques précisions ultérieures, en particulier celles apportées par la loi n° 2002-1487 du 20 décembre 2002 qui a indiqué qu’« en l’absence de spécialité de référence, un groupe générique peut être constitué de spécialités ayant la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et dont le profil de sécurité et d’efficacité est équivalent ».

Une nouvelle modification a été apportée par l’article 30 de la loi n° 2004-810 du 13 août 2004 relative à l’assurance maladie¹³ qui considère que « … les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité… ».

Ces dernières dispositions ont eu pour objet de limiter la pratique de certains laboratoires consistant à commercialiser des dérivés chimiques de leur princeps dans le but de conserver leurs parts de marchés, lorsque les droits attachés au brevet de celui-ci arrivent à expiration.

La loi n° 2007-248 du 26 février 2007, qui a transposé en droit interne la totalité du nouveau Code communautaire, a procédé à une réécriture globale du 5e alinéa de l’article L 5121-1 du CSP. La nouvelle rédaction distingue plus clairement les définitions des spécialités génériques (a) et des groupes génériques (b).

Elle introduit aussi, une nouvelle disposition selon laquelle un médicament ne peut être qualifié de « spécialité de référence » que si son autorisation de mise sur le marché a été délivrée sur le fondement d’un dossier comportant « l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation ». Il s’agissait de donner une base légale à la notion de dossier complet exigé lors de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un nouveau médicament par opposition à la « procédure allégée » applicable aux médicaments génériques. Cela signifie également que les médicaments autorisés sur la base d’une demande bibliographique ou hybride ne pourront servir de référence à l’autorisation d’un médicament générique.

La loi n° 2008-1330 du 17 décembre 2008 de financement de la Sécurité sociale pour 2009 (art. 49) a entraîné une nouvelle rédaction¹⁴ du 5e alinéa de l’article L 5121 du CSP. Cette nouvelle rédaction a remplacé l’expression « la même composition qualitative et quantitative en principes actifs » par : « qui présente la même composition qualitative en substance active, la même composition quantitative en substance active ou, à défaut, une fraction thérapeutique active identique dans les limites prévues à l’annexe I de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain ». De plus au point b) de l’article a été ajoutée la mention selon laquelle « … pour l’application du présent b), sont inscrites au répertoire des groupes génériques les spécialités qui se présentent sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence, à condition que ces spécialités et la spécialité de référence appartiennent à la même catégorie de forme pharmaceutique à libération modifiée et qu’elles ne présentent pas de propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité ».

Art. L 5221-1 5e du Code de la santé publique (rédaction au 17 décembre 2008)

5e a) Sans préjudice des articles L 611-2 et suivants du Code de la propriété intellectuelle, spécialité générique d’une spécialité de référence, celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. Une spécialité ne peut être qualifiée de spécialité de référence que si son autorisation de mise sur le marché a été délivrée au vu d’un dossier comportant, dans des conditions fixées par voie réglementaire, l’ensemble des données nécessaires et suffisantes à elles seules pour son évaluation. Pour l’application du présent alinéa, les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique. De même, les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont regardés comme ayant la même composition qualitative en principe actif, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité. Dans ce cas, des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et de l’efficacité des différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée doivent être données par le demandeur de l’autorisation de mise sur le marché ;

b) Groupe générique, le regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont génériques. Toutefois, une spécialité remplissant les conditions pour être une spécialité de référence, qui présente la même composition qualitative en substance active, la même composition quantitative en substance active ou, à défaut, une fraction thérapeutique active identique dans les limites prévues à l’annexe I de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, et la même forme pharmaceutique qu’une spécialité de référence d’un groupe générique déjà existant, et dont la bioéquivalence avec cette spécialité est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées, peut aussi figurer dans ce groupe générique, à condition que ces deux spécialités soient considérées comme relevant d’une même autorisation de mise sur le marché global, définie par voie réglementaire et qu’elles ne présentent pas de propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité. En l’absence de spécialité de référence, un groupe générique peut être constitué de spécialités ayant la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique et dont les caractéristiques en termes de sécurité et d’efficacité sont équivalentes. Pour l’application du présent b), sont inscrites au répertoire des groupes génériques les spécialités qui se présentent sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence, à condition que ces spécialités et la spécialité de référence appartiennent à la même catégorie de forme pharmaceutique à libération modifiée et qu’elles ne présentent pas de propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité.

La définition du médicament générique s’est donc construite sous l’influence du droit communautaire. Il faut noter l’élargissement progressif de la notion de « médicament générique » à mesure des évolutions législatives. Cette notion correspond désormais à un régime juridique autonome et pour une large part dérogatoire au droit commun du médicament.

Chapitre II

Le régime juridique du médicament générique

I. – L’AMM (autorisation de mise sur le marché)

Le principe d’une autorisation préalable à la mise sur le marché des médicaments appelée à l’origine visa, a été introduit en France par la loi du 11 septembre 1941. Toute spécialité pharmaceutique⁶² ou tout autre médicament fabriqué industriellement ou selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel ne peut être mis sur le marché en France sans une AMM délivrée par l’AFSSAPS ou par la Communauté européenne. Les médicaments génériques sont soumis à la même procédure.

1. Les règles générales de l’AMM. – Afin de s’assurer que les produits pharmaceutiques offrent toutes les garanties au regard de la protection de la santé publique, ils doivent faire l’objet avant leur commercialisation d’une autorisation de mise sur le marché. L’AMM ne sera délivrée que si le demandeur apporte la preuve de la sécurité et de l’efficacité du médicament.

Ne sont pas soumis à AMM :

– les préparations magistrales⁶³ ;

– les médicaments fournis à une commande loyale directe ;

– les médicaments destinés à un usage compassionnel c’est-à-dire destiné à un groupe de patients ne pouvant pas être traités de manière satisfaisante par les produits autorisés et souffrant d’une maladie invalidante, grave ou chronique C’est le cas lorsqu’un laboratoire pharmaceutique fournit un médicament en cours de développement dans le cadre d’un essai clinique (art. L 5121-12 du CSP). Le médicament concerné doit soit avoir fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché, soit être en cours d’essai clinique.

Au niveau communautaire, l’harmonisation des critères d’octroi des AMM a débuté avec la directive n° 65/65/CEE. Le demandeur devait fournir les résultats de trois types d’essais : physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques (essais pharmaceutiques) pharmacologiques et toxicologiques (essais non cliniques) et les essais cliniques. Le texte prévoyait également, pour certains médicaments dont les principes actifs étaient connus, le remplacement des essais par une documentation bibliographique.

La directive 75/319/CEE a ensuite institué une procédure d’autorisation multi-états et créé le Comité des spécialités pharmaceutiques (CPMP) chargé de superviser la procédure.

La directive 87/21/CE a introduit, pour la première fois une procédure de « demande abrégée » en prévoyant la possibilité pour un demandeur de ne pas fournir les résultats des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques lorsqu’il s’agit d’une spécialité « essentiellement similaire à produit déjà autorisé » selon les dispositions communautaires. Enfin le texte a prévu le cas de « demandes hybrides » qui concerne des médicaments « essentiellement similaires » avec toutefois une ou plusieurs différences concernant les indications thérapeutiques, voies d’administration ou dosage. Dans ce cas, le dossier de demande d’AMM devait contenir des données nouvelles attestant que ces différences n’amoindrissent pas la sécurité et l’efficacité du similaire par rapport au princeps.

Des procédures communautaires d’AMM ont été instaurées par le règlement n° 2309/93 qui a créé l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA) et prévu une procédure d’autorisation centralisée au niveau communautaire pour les médicaments issus des biotechnologies et des médicaments de haute technologie.

La directive de 1993 a également introduit une procédure de reconnaissance mutuelle dans le cas où un laboratoire détient déjà une AMM et souhaite en obtenir une dans un autre État membre.

La réforme de 2004 a élargi la liste des médicaments relevant obligatoirement de la procédure centralisée⁶⁴. Elle a supprimé également les renouvellements quinquennaux et prévu une caducité de l’autorisation en cas notamment de non-mise en œuvre dans les trois ans. Elle a surtout modifié, de manière substantielle, les règles relatives aux demandes abrégées applicables aux génériques.

À l’heure actuelle, la procédure d’AMM est soit communautaire, soit nationale.

Il existe trois procédures communautaires : « procédure centralisée », procédure de « reconnaissance mutuelle » et « procédure décentralisée ».

– Dans la procédure centralisée, les entreprises déposent leur demande auprès de l’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA). L’avis scientifique rendu par le « Committee for Proprietary Medical Products (CPMP) » est transmis à la Commission européenne qui prend la décision administrative.

– Dans le cadre de la procédure de « reconnaissance mutuelle », les entreprises adressent leur demande à l’autorité compétente de l’un des États membres et indiquent parallèlement les noms des autres États membres dans lesquels elles souhaitent que l’agrément soit valide. L’autorisation délivrée est valable dans l’ensemble des pays concernés.

– La procédure...